Мозаицизм генетический, хромосомный, плацентарный: причины и лечение

Мозаицизм генетический, хромосомный, плацентарный: причины и лечение

«Самое распространенное желание — отличаться от других»Уильям Шекспир

Как камни в сложной мозаике, клетки нашего организма могут генетически различаться. Изначально развиваясь из одной общей зиготы, клетки могут претерпевать изменения во время последовательных этапов онтогенеза, то есть подвергаться различным постзиготическим мутациям, которые наследуют все дочерние клетки. Это явление известно как мозаицизм.

Многоклеточный организм, в структуре которого присутствуют генетически разнородные популяции клеток, произошедшие из общей зиготы, называется мозаик. Мозаицизм может существовать как в соматических клетках, так и в клетках зародышевой линии (рис. 1) [1].

Мозаицизм генетический, хромосомный, плацентарный: причины и лечение

Рисунок 1 |  Период возникновения постзиготической мутации влияет на распределение мутантных клеток в организме.

А) Мутации, возникающие во время первого митоза, приводят к поражению примерно половины клеток; B) Мутации, возникающие до определения лево-право висцеральной асимметрии, могут затрагивать обе стороны индивидуума; C) Мутации, возникающие после дифференциации правой и левой половин организма, могут быть ограничены только одной стороной индивидуума; D) Мутации, возникающие после дифференцировки первичных половых клеток, будут отсутствовать в соматических тканях. Молекулярные исследования для выявления такого гонадного мозаицизма должны включать непосредственное изучение зародышевых клеток [1].

Если мозаицизм встречается только в популяции соматических клеток, фенотипический эффект будет зависеть от размера популяции мозаичных клеток и сроков возникновения мутаций. Такой признак не будет передан потомству[1]. 

Мозаицизм генетический, хромосомный, плацентарный: причины и лечение

Рисунок 2 | Фенотипические проявления мозаичных мутаций.

А) Воспалительные невусы, поражающие левую половину тела 1-месячного ребенка с синдромом CHILD (congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects, врожденная гемидисплазия с ихтиоподобной эритродермией и дефектами конечностей); B) Церебриформные соединительнотканные невусы на подошвенной поверхности стопы у 11-летнего ребенка с синдромом Протея; C) Аксиальное Т2-взвешенное изображение: увеличение левого полушария головного мозга у новорожденного с гемимегалэнцефалией; D) Гиперпигментация по линиям Блашко (отображают миграцию и пролиферацию эпидермальных клеток во время развития эмбриона, невидимы при отсутствии патологии, проявляются в виде характерного для каждой области тела человека рисунка при некоторых типах дерматозов) у индивидуума с линейным и завитым типами невоидного гипермеланоза [1].

А если мозаицизм встречается только в популяции клеток зародышевой линии, индивидуум не будет иметь фенотипических проявлений, но его потомки унаследуют данный признак. Также возможно, что в случае индукции мозаицизма в раннем онтогенезе как соматические, так и клетки зародышевой линии будут мозаичны [2].

Существует множество возможных механизмов развития мозаицизма: соматические мутации, эпигенетические изменения, нарушения структуры и/или количества хромосом [1].

Менделевские беспорядки и мозаика

Моногенные (или менделирующие — наследуемые по законам Менделя) заболевания обусловлены генетическими нарушениями, вызванными изменениями в одном гене.

Если для экспрессии признака необходима только одна копия гена (1 аллель), этот признак является доминирующим, если 2 копии гена (2 аллели) — рецессивным. Исключением являются Х-сцепленные заболевания.

Поскольку у мужчин отсутствуют парные аллели, способные компенсировать влияние аллелей на Х-хромосоме, аллель единственной X-хромосомы экспрессируется (проявляется фенотипически), даже если признак является рецессивным [2].

В таблице 1 приведены моногенные заболевания, которые связаны с соматическим мозаицизмом [3, 4].

Мозаицизм генетический, хромосомный, плацентарный: причины и лечение

Неменделевские расстройства, связанные с соматическим мозаицизмомКанцерогенез рассматривается как многоступенчатый процесс, во время которого клетки постепенно накапливают мутации в генах-супрессорах опухолей и онкогенах, что в конечном итоге приводит к безудержному росту и пролиферации клеток. Популяции опухолевых клеток образуют гетерогенный мозаичный участок, который отличается от соседних популяций неопухолевых клеток. Мозаицизм в злокачественно-трансформированных клетках может быть обусловлен как генетическими, так и эпигенетическими изменениями [4].

Неменделевские расстройства, связанные с митохондриальным мозаицизмом

Помимо ядерной ДНК, в митохондриях наших клеток также присутствует ДНК. Каждая митохондрия содержит десятки копий собственного кольцевого генома, а большая часть клеток человека в свою очередь содержит многочисленные митохондрии.

Таким образом, в клетках организма находится несколько тысяч копий митохондриального генома. В митохондриальном геноме наблюдается более высокая частота мутаций. При делении клетки ее митохондрии распределяются по двум дочерним клеткам.

Но митохондриальная сегрегация (расхождение) происходит случайным образом и не так хорошо организована, как строго регулируемый процесс митотической сегрегации хромосом. Следовательно, клетки будут получать похожие, но не идентичные популяции митохондриальной ДНК [5].

Митохондриальные мутации приводят к значительным изменениям клеточного метаболизма, особенно в тех тканях, которые имеют высокие энергетические потребности (нервная, поперечно-полосатая и гладкая мускулатура, сетчатка) [5].

Хромосомный мозаицизм

Хромосомный мозаицизм обусловлен изменениями количества или структуры хромосом в данной клеточной популяции. Только три формы аутосомной трисомии совместимы с жизнью.

Это трисомия 13 (синдром Патау), 18 (синдром Эдвардса) и 21 (синдром Дауна). При всех этих заболеваниях отмечены мозаичные формы.

В этом случае фенотипические проявления болезни несколько мягче, так как численность популяции трисомных клеток организма меньше [2].

Постзиготические мутации охватывают различные участки генома в диапазоне от единичных нуклеотидов до целых хромосом. Фенотипические последствия мозаицизма зависят от многих факторов, таких как время возникновения мутации в онтогенетическом развитии, тип и размер вовлеченной популяции клеток и патофизиологический эффект мутации. 

Список литературы:

  1. Campbell I.M., Shaw C.A., Stankiewicz P., Lupski J.R. Somatic mosaicism: implications for disease and transmission genetics. Trends Genet. 2015;31(7):382-92.
  2. Darby C.A., Fitch J.R., Brennan P.J., et al. Samovar: Single-Sample Mosaic Single-Nucleotide Variant Calling with Linked Reads.iScience. 2019;18:1–10.
  3. D'Gama A.M., Walsh C.A. Somatic mosaicism and neurodevelopmental disease. Nat Neurosci. 2018;21(11):1504-1514.
  4. Freed D., Stevens E.L., Pevsner J. Somatic mosaicism in the human genome. Genes (Basel). 2014;5(4):1064–1094.
  5. Ouwens K.G.et ai. A characterization of postzygotic mutations identified in monozygotic twins. Hum Mutat. 2018;39(10):1393-1401.

Источник: https://medach.pro/post/2059

Мозаицизм

Мозаицизм генетический, хромосомный, плацентарный: причины и лечение

Очень важно не путать мозаицизм с другим явлением раннего онтогенеза — химеризмом. Химеризм — наличие в тканях генетически различающихся клеток, происходящих от двух и более зигот.

Мозаицизм в клинической практике описывался для различных хромосомных заболеваний с середины прошлого века.

Он проявляется наличием анеуплоидии (например, трисомии по 21 хромосоме, синдром Дауна) не во всех клетках исследуемой ткани (чаще всего это лимфоциты периферической крови, клетки буккального эпителия); причем для постановки диагноза необходимо более 10% анеуплоидных клеток в исследуемом образце. Известно, что мозаичная форма любого синдрома имеет более сглаженную клиническую картину и зависит от того, на каком этапе и в какую ткань попал анеуплоидный клон клеток в процессе развития. Было показано, что мозаицизм может затрагивать как сам эмбрион, так и внезародышевые ткани. Например, описано немало случаев рождения здоровых детей, для которых мозаицизм был обнаружен исключительно в плаценте.

Мозаицизм генетический, хромосомный, плацентарный: причины и лечение

У вас есть вопросы?
Мы будем очень рады ответить вам на любые вопросы

Мозаицизм возникает вследствие нерасхождения или утраты хромосом в гаметогенезе или на разных стадиях эмбриогенеза. При этом термин «нерасхождение» относится к любым нарушениям разделения хроматид или гомологичных хромосом в мейозе или в митозе, которые приводят к численным аномалиям кариотипа.

О хромосомном мозаицизме говорят, когда два (или более) клона клеток содержат разное количество хромосом; генным мозаицизмом называют наличие мутации (или нескольких) в патологических клонах клеток.

В зависимости от того, на какой стадии развития эмбриона образовался патологический клон клеток, соотношение клеток с нормальным и аномальным кариотипами может отличаться в разных тканях.

Если патологический клон представлен во всех тканях организма, говорят о так называемом истинном или генерализованном мозаицизме; если этот патологический клон ограничен клетками какой-либо одной ткани, говорят об ограниченном мозаицизме.

Теоретически, возникнуть мозаицизм может на любом этапе развития организма. Однако считается, что механизмы контроля митоза включаются вместе с работой генома эмбриона, то есть ближе к 4 дню развития. Именно поэтому очень высокий уровень мозаицизма наблюдается в эмбрионах 2 и 3 дней развития — после первых нескольких делений-дроблений.

Часто мозаицизм в том или ином соотношении сохраняется и на стадии бластоцисты, но уровень его значительно снижается.

Тем не менее, наличие мозаицизма может говорить о том, что эмбрион попадает в группу риска и информация об уровне мозаицизма (соотношение патологического и эуплоидного клонов клеток в исследуемом образце) по результатам ПГТ может носить прогностический характер с точки зрения очередности выбора эмбриона на перенос.

Подводя итог, можно сказать, что в контексте ПГТ эмбрионов ранней стадии развития нам интересен именно хромосомный мозаицизм, а также вовлеченность в мозаицизм определенных хромосом. Эти данные помогают нам сделать выбор в пользу переноса эмбриона без мозаицизма или с низким его уровнем и спрогнозировать эффективность переноса.

Если у вас есть дополнительные вопросы о мозаицизме, запишитесь на консультацию к специалистам GMS ЭКО, оставив заявку по телефону или на сайте.

Мозаицизм генетический, хромосомный, плацентарный: причины и лечение

Запись на прием
Мы будем очень рады ответить вам на любые вопросы

Источник: https://www.gmseco.ru/services/embriology/mosaicism/

Мозаицизм генетический, хромосомный, плацентарный: причины и лечение

Мозаичность пигментации [франц. mosaique — мозаика, пестрая смесь; лат. pigmentum — краска] — нерегулярность окраски (пигментации) частей тела животных и растений.

Мозаицизм (генетический мозаицизм, хромосомный мозаицизм — mosaicism; мозаичность; могут употребляться синонимы «мозаичная форма», «мозаичный кариотип») — от фр.

слова mosaique «мозаика» — наличие в тканях (растения, животного, человека) генетически различающихся клеток.

Мозаицизм может быть следствием соматических мутаций, митотическогокроссинговераили нарушенийсегрегации хромосом( расхождение хромосом, например отставание одной их хромосом) в митозе.

Хромосомные аберрации и мутации одиночных генов могут локализоваться не во всех клетках организма, а только в отдельных клетках или клеточных популяциях. Если мутации возникают только в первичных половых клетках, говорят огонадном мозаицизме.

-Хромосомный мозаицизмочень часто встречается у больных саномалиями половых хромосом. к правило, клиническая картина при мозаицизме выражена не так ярко, как у лиц с полной формой болезни. Признаки хромосомного мозаицизма:асимметрия туловища или конечностей,неравномерная пигментация кожи.

Эти признаки наиболее характерны для больных смозаицизмом с Х-аутосомными транслокациями. Для подтверждения диагноза мозаицизма исследуют культуры фибробластов больных. Мозаицизм у матери может влиять на развитие плода.

Например, некоторые случаивнутриутробной задержки развития плодас нормальным кариотипом обусловленычастичным мозаицизмом плаценты.

— У больных с мозаицизмом с мутацией одиночного гена может наблюдаться неоднородное распределение дефекта (пример — очаговыйилисегментарный нейрофиброматоз).

Если мутация доминантного гена происходит в одном из клонов первичных половых клеток родителей ( гонадный мозаицизм), то она может проявиться у ребенка.

Этим объясняются некоторые случаи рождения детей с моногенными болезнями от здоровых родителей.

Соматическая мозаика выражается двумя или более различными фенотипами в разных частях его тела.

У многоклеточных, каждая клетка у взрослого организма, в конечном счете, получена от одноклеточной оплодотворенной яйцеклетки.

Таким образом, каждая клетка взрослого обычно имеют одну и ту же генетическую информацию. Но иногда в ходе развития организма встречается мутацияв одной из клеток, при делении клеточного ядра.

Взрослый организм в результате состоит из двух типов клеток: клетки с мутацией и без мутации.

Ярчайшие примеры соматического мозаицизма это Синдром Дауна(около 2%-4% людей с синдромом Дауна наследуют дополнительные гены хромосомы 21, но не в каждой клетке тела. Это мозаичный синдром Дауна) и наличие глаз разного цвета (например, карий и зеленый).

Если мутация затрагивающая выработку меланина (животных или растительных пигментов чёрного и коричневого цветов) произошла в одной из клеток в линии клеток одного из глаз, то глаза будут иметь различные генетические возможности для синтеза меланина.

В результате организм может иметь глаза двух разных цветов.

Еще примеры мозаичной пигментации:

Наиболее известна мозаичная пигментация листьев (пестролистность), обусловленная поражением вирусами (вирус табачной мозаики и т. п.); причинами,помимо вирусной инфекции, могут быть пластидные мутации и т. п.

; также мозаичная пигментация иногда проявляется в окраске тканей и их производных (напр.

Читайте также:  Как определить рак груди

, шерсти, глаза) у животных, что может быть связано с рядом различных причин — нарушением эмбриональной миграции меланоцитов, митотическим кроссинговером и другими.

Мозаичный синдром Дауна — существует мозаичная форма синдрома Дауна. Мозаичный синдром Дауна характеризуется наличием в организме клеток с нормальным хромосомным набором и клеток с частичным набором 21 хромосомы.

Соотношение нормальных клеток и с измененным набором хромосом может быть различно. Чем меньший процент патологических клеток, тем менее заметно проявление синдрома Дауна.

Но частота мозаичной формы синдрома Дауна не превышает 2-3%.

Мозаицизм – что это такое?

Чтобы говорить о мозаицизме, нужно немного повторить генетику и вспомнить, что любой многоклеточный организм, имеющий половое оплодотворение, а не деление или партеногенез, происходит от одной оплодотворенной мужским генетическим материалом яйцеклетки.

В ходе роста зиготы происходит многоэтапное деление, но все клетки в организме имеют один и тот же генетический набор, то есть кариотип и генотип. Но у людей с мозаицизмом может формироваться несколько генетических наборов в силу разнообразных, как правило неблагоприятных факторов.

Тогда организм имеет нормальные здоровые клетки и мутировавшие клетки.

Мозаицизм имеет происхождение из Франции и берет основы от слова мозаика. От латинского «мусивум», что обозначает посвященное музам.

Такое явление формируется при наличии в клетках двух разных видов генов, клеток разного генотипа. Из мифологии имеется подобие такого существа, называется оно химерой и собрано из нескольких разных животных.

Этот образ является прототипом мозаицизма, который происходит от нескольких генотипов.

Генетический мозаицизм возможен не во всех хромосомах, а лишь в отдельных наборах, что приводит к неполному и неоднородному распространению поражения.

Мозаицизм может возникать в половых клетках, при непосредственном на них воздействии неблагоприятных факторов. При этом мутация наследуется рандомно, нарушая традиционное Менделевское наследование. Это ведет к тому, что патология обнаружится не у всех детей больных родителей, а избирательно.

Соматические клетки также могут подвергаться мозаицизму, но он не передается в поколении, поскольку соматические хромосомы не являются носителями генной информации для поколений, они влияют на жизнь своего носителя при их проявлении.

Фенотип, то есть внешние признаки генотипа, набора хромосом, формируются зависимо от проявления патологических аллелей.

Мозаицизм хромосомный распространен при аномальных патологиях половых хромосом. При этом дает свои отдельные признаки разных мозаичных заболеваний.

Плацентарный мозаицизм является отдельной формой, возможность выявления которой появилась лишь с методами внутриутробного инвазивного исследования частей плода, детского места и околоплодных вод.

Проявляет себя при внутриутробном недоразвитии крохи из-за патологии плаценты, которая у матери заложена генетически вследствие мозаицизма.

При этом, у плода совершенно беспрекословно нормальный кариотип, состоящий из 23-х пар хромосом, одна из которых половая и никаких иных экстрагенитальных либо акушерских проблем не выявляется.

Мозаицизм: причины

Причины мозаицизма всегда имеют свои негативные исходы или последствия. Для их понимания требуется элементарное знание молекулярной биологии и подвидов деления клеток.

Генетический мозаицизм нередко может проявится при мейозе, делении, которое ведет к формированию гаплоидных, то есть имеющих половинный набор клеток. При этом происходит обычное удвоение материала в первым цикле деления, а в следующем не происходит.

Но в отдельных случаях может произойти значимый сбой какой-то из фаз мейоза, что приведет к патологическому делению клеток. Это может произойти в нескольких фазах мейоза, поскольку мейоз имеет много фаз. В профазе происходит конъюгация, ведущая к сближению хромосом с появлением бивалентов, а в последующем кроссинговер.

Именно на этапе кроссинговера возможно формирование сбоя, что приведет к созданию мозаичных клеток. Мозаицизм хромосомный формируется именно при таком исходе и возможен в каждой организменной клетке в целом.

В верных исходах кроссинговер – нормальный процесс, необходимый для увеличения изменчивости организмов, но при неверном его исходе возможны нарушения, среди которых присутствует и мозаицизм.

Причин мутаций, ведущих к мозаицизму может быть множество, среди них и вредные привычки, и всевозможные подвиды излучений, и влияние мутагенов. Если мутация осуществляется на стадии зиготы, как слитых клеток или на внушительно ранних этапах дробления, то влияние имеется только на плод, а если в половых хромосомах, то влияние может быть на всех детей.

Но на профазе мейоза не заканчиваются опасности в появлении проблем с делением, при расхождении хромосом также возможны казусы, ведущие к подобным формам патологий. Такое неправильное деление хромосом происходит в клеточном ядре, ведь именно оно отвечает за воспроизведение клеток.

Зависимо от времени происхождения мутации, мозаицизм может затрагивать и весь плод, а может затрагивать лишь один из зародышевых листов. То есть поразить лишь экто-, мезо- или эндодерму.

Это приведет в последующем к тому, что мозаицизм обнаружится только во всех образованиях из того листа.

Например, при поражении эндодермы – это все органы, мезодермы – это мышцы, сосуды, кости и все соединительные ткани, а эктодермы – внешние оболочки и органы восприятия.

Плацентарный мозаицизм формируется в случаях трисомии зиготы по одной из пар хромосом, когда какая – та пара утроилась. Это называется анеуплоидия, поскольку хромосомный набор не кратный гаплоидному.

При этом после трисомии часть клеток при исправлении ошибок остались нормальными, а часть утроенными.

Это приведет к тому, что трофобласт, с помощью которого питается плод, будет иметь отличный от плода набор хромосом.

Мозаицизм: симптомы

Нет отдельных характерных симптомов для мозаицизма, они разнообразны и сильно варьируют от вида мутаций и подвергшихся этому клеток. Они могут выражаться в разнообразных хромосомных заболеваниях или же быть совершенно безобидными.

Плацентарный мозаицизм имеет такие характерные критерии: недоразвитие и задержка внутриутробного развития. Множество самопроизвольных выкидышей происходит по таким причинам.

Нередко у таких детей бывает преждевременной рождение.

Но по таким признакам хромосомные аномалии не отличить, нужно проводить генетические исследования: кариотипирование, амниоцентез, биопсия ворсинок хориона с цитогенетическим исследованием.

Генетический мозаицизм нередко проявляется в отдельных симптомах. Типичный пример – это разные глаза, с разным окрасом радужек. Также проявляется в асимметрии тела, неравномерности пигментации или конечностях разной длины. Для выявления делается кариотипирование, исследование культур фибробластов.

Мозаицизм хромосомный имеет в своей структуре множество генетических синдромов. Мозаичный синдром Клайнфелтера проявляется у мужчин, как правило выражен слабее полноценной формы болезни.

При этом у них удваивается, а иногда и утраивается хромосома Х, что нередко ведет к женоподобности, бесплодию и проблемам по части мужского здоровья.

Гермафродитизм также нередко имеет мозаическую природу и проявляется рождением ребенка с разными признаками полов, например внутренние половые органы мужские, а внешние женские. Бывают и другие более неблагоприятные совокупности.

Синдром Шершевского-Тернера проявляется у девочек с нулевой Х хромосомой и ведет к бесплодию, отсутствию выраженности вторичных половых признаков и складок на шее.

Мозаичная форма синдрома Дауна также гораздо легче своего полноценного собрата, но имеет те же симптомы: торможение в развитие, особый внешний вид, дополнительные патологии внутренних органов. Определение мозаичных форм затруднено, поскольку нужно просмотреть не одну клетку. Проявления также варьируют от степени пенетрантности генов. Именно поэтому между половыми генетическими синдромами и здоровыми людьми имеется множество переходных форм, которые имеют высокие шансы иметь потомство.

Мозаицизм: лечение

Мозаические патологии неизлечимы в силу видоизмененного генотипа, но все же улучшить многие симптомы возможно и делать это необходимо. Важно осознание, что таких родителей нужно обследовать у генетиков и такие патологии предупреждать с помощью кабинетов семейного планирования, в частности при наличии проблем с одним ребенком.

Лечение персон с мозаицизмом сильно варьирует зависимо от патологии, которую оно провоцирует. Поскольку выраженность симптоматики может проявить себя менее при мозаической форме патологии, то и лечение требуется менее интенсивное. При гермафродитизме родители однозначно должны определиться по желанию с полом ребенка.

После этого производится оперативное вмешательство с формированием внутренних (при потребности, если они не однополые) и внешних половых органов, после чего следует заместительная половыми гормонами терапия в нужном возрастном промежутке и пожизненно, что позволить малышу жить нормальной жизнью определенного пола.

При синдроме Дауна все сфокусировано на симптоматику, ее купирование. При пороках сердца – это бета-блокаторы, Дигоксин, Фуросемид и оперативное вмешательство на сердечной системе.

При синдромальных состояниях: синдромах Клайнфельтера и Шершевского – Тернера специфического лечения нет, но требуется немалое терпение с работой психолога у таких индивидов, в силу их значимой с иными персонами дифференциацией.

Источник: https://simptomi.online/other/mozaitsizm-simptomy-i-lechenie.html

Замкнутые плацентарный мозаицизм — Confined placental mosaicism

Замкнутый плацентарной мозаицизм (КФМ) представляет собой несоответствие между хромосомным составом клеток в плаценте и в клетках плода.

СРМ была впервые описана Kalousek и Dill в 1983 году CPM диагностируются , когда некоторая трисомная клетка обнаружена на биопсии хориона и только нормальные клетки находятся на последующий пренатальный тест, такие как амниоцентез или плод забор крови.

В теории, цена за тысячу показов , когда трисомной клетки обнаруживаются только в плаценте. СРМ обнаруживается примерно 1-2% от текущих беременностей, которые изучаются с помощью хориона (CVS) от 10 до 12 недель беременности.

Хорионический ворсинок выборка является дородовой процедурой , которая включает в себя плацентарные биопсии . Чаще всего , когда CPM будет найден , он представляет собой трисомную линию клеток в плаценте и нормальный диплоидный хромосомный наборе у ребенка. Однако, плод участвует примерно в 10% случаев.

патогенез

CPM происходит в одном из двух способов:

  • Митотическая ПСК — Митотическая не-дизъюнкция может произойти в трофобласте клетке или не-эмбриональную клетку из внутренней клеточной массы , создавая трисомную линию клеток в ткани , которая суждено стать плацентарными мезодермами .
  • Мейотический CPM — В качестве альтернативы, CPM может происходить через механизм трисомного спасения . Если трисомная концепция подвергается трисомному спасению в некоторых клетках, в том числе тех, которые суждено стать ребенком, то остальные трисомии клетка может быть приурочена к плаценте.

Несколько факторов влияют на структуру нормальных и ненормальных клеток в развивающемся эмбрионе .

Снижение или улучшенные показатели репликации трисомных клеток могут влиять на количество аномальных клеток по сравнению с количеством нормальных клеток.

Аномальные клетки могут не дифференцироваться или функционировать должным образом и могут быть потеряны. Также возможно , что нет выбора в отношении атипичных клеток, но их присутствие может поставить под угрозу беременность на целом.

Типы CPM

Есть три типа ограниченного плацентарного мозаицизма в зависимости от клеток, участвующих в момент возникновения ошибки:

  • Тип 1 CPM — Ошибка возникает в трофобласте клетке, и , таким образом , только клетка трофобласта затронута. Этот тип мозаицизма чаще всего ассоциируется с нормальным исходом беременности.
  • Тип 2 CPM — Ошибка возникает в не-эмбриональной клетки внутренней клеточной массы. Это трисомия приурочена к хориону строме. Этот тип мозаицизма описан в нормальной беременности и иногда ассоциируется с задержкой роста плода.
  • Тип 3 CPM — трисомные клетки наблюдаются в клетках трофобласта и ворсинки строме, но отсутствует в зародыше. Этот тип мозаицизма чаще ассоциируется с задержкой роста плода.
Читайте также:  Трихоцефалез: причины, признаки, симптомы и лечение трихуроза

Что CPM означает для беременности?

Большинство беременностей, которые диагностированы с ограниченным плацентарным мозаицизмом продолжают срок без каких-либо осложнений и дети развиваются нормально.

Тем не менее, некоторые беременностей с опытом CPM дородовой или перинатальных осложнений. Скорость потери беременности при беременности с ограниченным плацентарным мозаицизмом, диагностируется ворсинки хориона, выше , чем среди беременностей без плацентарного мозаицизма.

Может быть , что иногда наличие значительного числа аномальных клеток в плаценте препятствует правильной плацентарной функции. Обесцененная плацента не может поддержать беременность , и это может привести к потере хромосомы нормального ребенка.

С другой стороны, по- видимому , нормальный диплоидный плод может испытывать проблемы с ростом или развитием из — за последствия uniparental дисомии (UPD). Внутриматочное ограничение роста (ЗВУР) было сообщено в ряде случаев ПСК.

В последующих исследованиях адекватных постнатальный рост догоняющий был продемонстрирован, что может предложить плацентарную причину ЗВУР.

При прогнозировании возможных последствий (если таковые имеются) CPM, обнаруженным в первом триместре беременности, некоторые потенциально интерактивные факторы могут играть определенную роль, в том числе:

  • Происхождение ошибки: Соматическая ошибок связаны с более низкими уровнями трисомии в плаценте и , как ожидается , как правило, включает в себя только одна линии клеток (например: трофобласт клетки или ворсинки клетки стромы). Соматические ошибки , таким образом , менее вероятно , чем мейоз ошибка быть связана либо с ультразвуковыми аномалиями, проблемами роста или детектируемыми уровнями трисомии в небольших образцах пренатальной CVS. В настоящее время нет никаких доказательств того, что соматические ошибки, которые приводят к ограниченной плацентарной трисомии, имеют какие — либо клинических последствий. Ошибки мейотического происхождения коррелируют с более высокими уровнями трисомии в плацентарных тканях и могут быть связаны с неблагоприятным исходом беременности. Тип клеток , в которых рассматривается ненормальность также является важным фактором в определении риска вовлечения плода. Ядро ворсинок стромы или мезенхимальным, более вероятно , чем цитотрофобласт быть отражением плода генотипа.
  • Уровень мозаицизма: Существует корреляция между большим количеством анеуплоидных клеток , обнаруженными в CVS с неуспеваемостью беременности. Это включает в себя связь между высоким уровнем аномальных клеток в ткани плаценты и проблемами , с ростом ребенка. Однако, это не является точным , чтобы использовать эти ассоциации , чтобы попытаться предсказать исход беременности на основе процента трисомных клеток в первом триместре беременности CVS результате.
  • Конкретные хромосомы: Влияние КФМ на рост плода является Хромосома специфичны. Некоторые хромосомы несут запечатлели гены , участвующие в росте или плацентарной функции, которые могут способствовать нарушению прогрессу беременности , когда CPM обнаруживаются. Различные хромосомы наблюдаются на разных частотах в зависимости от типа CPM наблюдается. Исход беременности сильно хромосома специфична. Наиболее часто видели трисомной клетки в ограниченном плацентарного мозаицизма включают хромосомы 2, 3, 7, 8 и 16. На следующий часто причастна 9, 13, 15, 18, 20 и 22. Было обнаружено , что СРМ с участием половых хромосом , как правило , не оказывает отрицательного влияния на развитие плода. В общей аутосомно трисомии (21, 18, 13) составил меньшее число случаев мозаицизма , обнаруженных на CVS, но чаще были подтверждены в эмбриональной ткани (19%). С другой стороны, необычная аутосомна трисомия приходилась большим число плацентарных случаев мозаицизма, но были реже подтверждена в эмбриональной ткани (3,2%). Когда ПСК обнаружен на CVS с участием определенных хромосом , которые , как известно или предполагается, несут гены отпечатаны, молекулярные исследования должны быть выполнены , чтобы исключить плода UPD. Мы будем исследовать хромосомные конкретные случаи , в определенной секции хромосомы.
  • Тип хромосомной аномалии: Фактор , который имел самую высокую прогностическую ценность, был ли затронут или не плод был типом хромосомной аномалии. Хромосомы Marker чаще были подтверждены в зародыше , чем трисомии. Так , например, из 28 случаев мозаики полиплоидии обнаруженной на CVS, фетальный мозаицизм был подтвержден только в одном случае. Это по сравнению с маркерных хромосом , обнаруженных на CVS, в которых мозаицизм была подтверждена в 1/4 плодов.

Рекомендации

внешняя ссылка

дальнейшее чтение

  • Алмейда PA, Bolton В. Н. (1996). «Отношения между хромосомной аномалией в человеческом зародыше предимплантационного и развитии в пробирке». Размножение, фертильность и развитие . 8 (2): 235-41. DOI : 10,1071 / RD9960235 . PMID  8726861 .
  • Bianchi DW, Уилкинс-Хауг LE, Enders AC, Хей ED (июнь 1993). «Происхождение внеэмбриональной мезодермы у экспериментальных животных: отношение к хорионическому мозаицизму у людей». Американский журнал медицинской генетики . 46 (5): 542-50. DOI : 10.1002 / ajmg.1320460517 . PMID  8322818 .
  • Буй TH, Iselius л, Lindsten J (1984). «Европейское совместное исследование по пренатальной диагностике: мозаичность, pseudomosaicism и отдельных аномальных клеток в амниотической жидкости клеточных культур». Пренатальная диагностика . 4 (7): 145-62. DOI : 10.1002 / pd.1970040710 . PMID  6463032 .
  • Chernos JE (1994). «Пренатальный генетическое консультирование угол, неожиданные результаты хромосом , обнаруженные в пренатальной диагностике. II Мозаицизм». Бюллетень программы наследственных заболеваний Альберты . 12 (2). ISSN  0844-1316 .
  • Гарднер, RJM; Грант Р. Сазерленд (1996). Хромосомные аномалии и генетическое консультирование . Oxford : Oxford University Press . ISBN  978-0-19-510615-2 . OCLC  33949819 .
  • Ганеман JM, Vejerslev LO (сентябрь 1997). «Точность цитогенетических по биопсии хориона (CVS) — диагностических последствия CVS мозаицизма и без мозаики расхождения в центрах способствует EUCROMIC 1986-1992». Пренатальная диагностика . 17 (9): 801-20. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (199709) 17: 9 3.0.CO; 2-Е . PMID  9316125 .
  • Ганеман JM, Vejerslev LO (май 1997). «Европейские совместные исследования по мозаицизму в CVS (EUCROMIC) — эмбриональные и extrafetal родословных клеток в 192 беременностях с CVS мозаицизмом с участием одного аутосомна трисомией». Американский журнал медицинской генетики . 70 (2): 179-87. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19970516) 70: 2 3.0.CO; 2-Г . PMID  9128940 .
  • Harper JC, Delhanty JD (2000). «Преимплантационная генетическая диагностика». Curr ОПИН Obstet Gynecol . 12 (2): 67-72. DOI : 10,1097 / 00001703-200004000-00002 . PMID  10813565 .
  • Hassold TJ, Jacobs PA (1984). «Trisomy в человеке». Ежегодный обзор генетики . 18 : 69-97. DOI : 10,1146 / annurev.ge.18.120184.000441 . PMID  6241455 .
  • Hsu LY, Бенн PA (ноябрь 1999). «Пересмотренные руководящие принципы для диагностики мозаицизма в amniocytes». Пренатальная диагностика . 19 (11): 1081-82. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (199911) 19:11 3.0.CO; 2-Z . PMID  10589067 .
  • Hsu LY, Ю. М. Т., Neu RL, и др. (Март 1997). «Редкие трисомии мозаицизм диагностируется в amniocytes, включая аутосомно хромосом, кроме 13, 18, 20 и 21: кариотипа / фенотипических корреляций». Пренатальная диагностика . 17 (3): 201-42. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (199703) 17: 3 3.0.CO; 2-Н . PMID  9110367 .
  • Kalousek DK (март 2000). «Патогенез хромосомного мозаицизма и его влияние на раннее развитие человека». Американский журнал медицинской генетики . 91 (1): 39-45. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (20000306) 91: 1 3.0.CO; 2-л . PMID  10751087 .
  • Kalousek DK, Barrett IJ (1994). «Геномный импринтинг , связанные с пренатальной диагностики». Пренатальная диагностика . 14 (13): 1191-1201. DOI : 10.1002 / pd.1970141305 . PMID  7617566 .
  • Kalousek ДК, Vekemans М (1996). «Прикованный плацентарный мозаицизм» . Журнал медицинской генетики . 33 (7): 529-33. DOI : 10.1136 / jmg.33.7.529 . PMC  1050657 . PMID  8818935 .
  • Ледбеттер DH, Engel E (1 сентября 1995). «Uniparental дисомия в людях: разработка карты импринтинга и его последствия для пренатальной диагностики» . Человек Молекулярная генетика . 4 (Обзор Выпуск 1): 1757-64. PMID  8541876 .
  • Лос — FJ, ван Opstal D, ван ден Берг С. и др. (Июль 1998). «Uniparental дисомия и без ограниченного плацентарного мозаицизма: модель для трисомной зиготы спасения». Пренатальная диагностика . 18 (7): 659-68. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (199807) 18: 7 3.0.CO; 2-К . PMID  9706646 .
  • Robinson WP (май 2000). «Механизмы ведущие к uniparental дисомии и их клиническим последствиям». BioEssays . 22 (5): 452-9. DOI : 10.1002 / (SICI) 1521-1878 (200005) 22: 5 3.0.CO; 2-К . PMID  10797485 .
  • Robinson WP, Бернаскони F, Lau A, Макфэдден DE (1999). «Частота мейоза трисомии зависит от привлеченной хромосомы и режима выяснения». Американский журнал медицинской генетики . 84 (1): 34-42. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19990507) 84: 1 3.0.CO; 2-7 . PMID  10213044 .
  • Сакс Е.С., Jahoda М.Г., Лос — FJ, Пайперс л, Реусс А, Владимирофф JW (октябрь 1990). «Интерпретация хромосом мозаицизма и неточностей в хорионе исследований ворсинок». Американский журнал медицинской генетики . 37 (2): 268-71. DOI : 10.1002 / ajmg.1320370222 . PMID  2248296 .
  • Шаффер LG, McCaskill C, Adkins K, Hassold TJ (октябрь 1998). «Систематический поиск uniparental дисомия в начале эмбриональных потерь: результаты и обзор литературы». Американский журнал медицинской генетики . 79 (5): 366-72. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19981012) 79: 5 3.0.CO; 2-Н . PMID  9779803 .
  • Симони G, Sirchia SM (декабрь 1994). «Прикованный плацентарный мозаицизм». Пренатальная диагностика . 14 (13): 1185-9. DOI : 10.1002 / pd.1970141304 . PMID  7617565 .
  • Смит К., Лаутер G, Махер Е, Hourihan Т, Т Вилкинсон, Вольстенхольм J (сентябрь 1999 г.). «Прогностическая ценность результатов общих анеуплоидии, трисомии 13, 18 и 21, а также нарушение числовых половых хромосом в CVS: опыт от ACC Великобритании совместного исследования». Пренатальная диагностика . 19 (9): 817-26. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (199909) 19: 9 3.0.CO; 2-8 . PMID  10521838 .
  • DJ Ставрополя, Бик D, Kalousek DK (декабрь 1998). «Молекулярное цитогенетическое обнаружение ограниченных гонад мозаицизма в зародыше с трисомией 16 плацентарного мозаицизмом» . Американский журнал генетики человека . 63 (6): 1912-4. DOI : 10,1086 / 302149 . PMC  1377663 . PMID  9837845 .
  • Ван Opstal Д, ван ден Берг С, Deelen WH, и др. (Январь 1998). «Перспективные пренатальные исследования по потенциальным uniparental дисомии в случаях ограниченной плацентарной трисомии». Пренатальная диагностика . 18 (1): 35-44. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (199801) 18: 1 3.0.CO; 2-л . PMID  9483638 .
  • Валлерштейн Р, Ю. М. Т., Neu Р. Л. и др. (Февраль 2000). «Общие трисомии мозаицизм диагностируется в amniocytes с участием хромосом 13, 18, 20 и 21: кариотип-фенотипические корреляции». Пренатальная диагностика . 20 (2): 103-22. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (200002) 20: 2 3.0.CO; 2-К . PMID  10694683 .
  • Winsor EJ, Томкинс DJ, Kalousek D и др. (Июль 1999). «Цитогенетические аспекты канадской начале и в середине триместра амниотической жидкости проба (СЕМАТ)». Пренатальная диагностика . 19 (7): 620-7. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (199907) 19: 7 3.0.CO; 2-Е . PMID  10419609 .

Источник: https://ru.qwe.wiki/wiki/Confined_placental_mosaicism

Научная электронная библиотека Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

Межклеточные различия хромосомного набора у одного и того же индивидуума определяют как хромосомный мозаицизм (то есть межклеточные либо соматические вариации генома, или мозаичная анеуплоидия). Долгое время считалось, что этот феномен мало влияет на межклеточное разнообразие и болезни человека.

Однако некоторые последние сообщения заставляют изменить точку зрения на это явление, поскольку обнаружено, что хромосомный мозаицизм значительно чаще встречается у лиц с различными заболеваниями (нервные и психические заболевания, аутоиммунные состояния) (Xu et аl., 2004; Iоurоv et аl., 2006 а, б; 2008 б, г).

Также установлена значимая роль хромосомного мозаицизма в генетическом разнообразии, при различных патологических состояниях (Sсhinzel, 2001; Yurоv et аl., 2001, 2005; 2007; Iоurоv et аl., 2008 б, в, г), на ранних этапах развития центральной нервной системы и старении.

Например, при синдроме Дауна установлено, что именно хромосомный мозаицизм лежит в основе формирования зародышевой анеуплоидии в женских половых клетках.

Поскольку мейотическая анеуплоидия считается главной генетической причиной гибели плода и постнатальной патологии, данные исследований заставляют считать хромосомный мозаицизм не случайной находкой во время проведения цитогенетической диагностики, а более значимым биологическим феноменом, чем считалось ранее, причина которого остаётся неизвестной.

Читайте также:  Рак педжета: причины, признаки, симптомы, лечение рака соска

Первоначально хромосомный мозаицизм определяли как присутствие в одном и том же организме доли клеток, отличающихся от остальных своим хромосомным набором. Хотя он снова и снова регистрируется при цитогенетических анализах, его значимость обычно недооценивается. Тем не менее, в последние 10 лет всё большее число исследований показало, что этот феномен действительно влияет на развитие болезни, раннее пренатальное развитие головного мозга и старение. Как установлено, мозаицизм играет определённую роль в возникновении мейотической анеуплоидии, которая является главной причиной

пренатальной гибели, врождённых пороков и умственной отсталости. Группа ученых (Hulten et аl.

, 2008) при изучении хромосомы 21 в клетках яичника нормальных плодов женского пола получила экспериментальное подтверждение их оригинальной гипотезы о том, что мейотическая анеуплоидия клеток плода является результатом мозаицизма зародышевых клеток яичника, возникающего в процессе нормального пренатального развития.

Эти данные прекрасно согласуются с современными концепциями анеуплоидии, включая результаты исследования трисомии хромосомы 21 (синдром Дауна) (Юров и др., 2015б).

Особенно важна возможность с помощью результатов этих исследований объяснить эффект материнского возраста, рекуррентность анеуплоидии в последующих зачатиях и аномальный паттерн материнской рекомбинации, ранее обнаруженный анализом сцепления.

Гипотезу о том, что митотическая анеуплоидия лежит в основе мейотической анеуплоидии можно считать довольно революционной, но она имеет под собой довольно веские экспериментальные основания. Одно из них то, что хромосомный мозаицизм проявляется с довольно высокой частотой в эмбриональных тканях, достигая 25 % в спонтанных абортусах (Ворсанова и др., 2010; Vorsanova et al.

, 2003; 2005; 2010 в). Ограниченность мозаицизма только одной специфической тканью – известный феномен. Ещё в 1983 г. Калоушек и Дилл описали хромосомный мозаицизм, ограниченный только плацентой (ограниченный плацентарный мозаицизм) (Kаlоusek, Dill, 1983). Не так давно было обнаружено, что соматический хромосомный мозаицизм характерен для развивающегося головного мозга человека в большом числе нормальных эмбрионов. Более того, было установлено, что увеличение мозаичной анеуплоидии в развивающемся мозге человека – интегральный компонент развития центральной нервной системы (Юров и др., 2004; 2010; 2014; Юров и др., 2007; 2010 б, в; 2014 в; Тиганов и др., 2012; Yurov et al., 2001; Iourov et al., 2006 a, б; 2008 a, б, в, г). Следовательно, можно сделать следующие выводы:

  • 1) хромосомный мозаицизм часто встречается в клетках плода человека;
  • 2) мозаицизм может быть ограничен экстраэмбриональными тканями (плацента) или эмбриональными тканями (центральная нервная система и ткани яичника).

Вполне резонно предположить, что последнее – один из основных источников тканеспецифичной патологии, либо полисистемных заболеваний (включая те, что возникают из-за сбоев в мейозе), что было показано (Hulten et аl., 2008).

Для понимания того, есть ли у хромосомного мозаицизма возможность способствовать межклеточному разнообразию, следует обратиться к исследованиям, проводимым для оценки реального состояния численной хромосомной вариабельности в здоровых тканях человека (Kаlоusek, Dill, 1983).

Следует отметить, что почти во всех тканях при тщательном молекулярно-цитогенетическом анализе удаётся обнаружить анеуплоидные клетки. Таким образом, можно преодолеть основные трудности в исследованиях, нацеленных на оценку воздействия хромосомного мозаицизма, определив пороговый непатогенный уровень анеуплоидии в данной ткани (Yurov et al.

, 2007). Таким образом, ассоциация между хромосомным мозаицизмом и изменениями физиологии клеток и тканей требует тщательного контроля путём проверки клеток различных тканей здоровых индивидуумов.

При фокусировании на заболеваниях, ассоциированных с хромосомным мозаицизмом, можно отметить весьма широкий спектр патологии, связанной с этим типом соматических вариаций генома, от хромосомных синдромов до сложных нейропсихических и иммунных заболеваний. Хультен с коллегами добавили анеуплоидию мейотического происхождения в «список заболеваний хромосомного мозаицизма» (Hulten et аl.

, 2008). Более того, вполне резонно предположить, что самой обычной генетической причиной пренатальной смерти может быть хромосомный мозаицизм. Можно прийти к заключению, что ограниченный определённой тканью мозаицизм – причина дисфункции этой ткани, как это было продемонстрировано на примере заболеваний головного мозга, на мозге плодов и тканях яичника (Юров и др., 2004; Yurov et al.

, 2001; Iourov et al., 2006 a, б). Следовательно, при поиске роли хромосомного мозаицизма в патологии нужно напрямую изучать ткани, подвергшиеся патологическим изменениям. К сожалению, из-за ограниченной доступности большинства тканей человека для обширных генетических исследований и сложности молекулярно-цитогенетических анализов, исследования анеуплоидии низкого уровня редки.

В настоящее время только нервная ткань и ткани яичника были обследованы с помощью молекулярно-цитогенетических технологий высокого уровня разрешения.

Тем не менее, ткани (типы клеток), обычно используемые для цитогенетических исследований (лимфоциты крови, фибробласты кожи, ворсины хориона), также могут быть пригодны для подтверждения гипотезы о том, что хромосомный мозаицизм – возможный генетический механизм, лежащий в основе различных заболеваний человека.

Более того, смежные исследования пролили свет на проблему природы некоторых моногенных заболеваний, которые отмечены у лиц мужского пола, несмотря на их летальность (синдром Ретта и др.) (Ворсанова и др., 1998; 2013 а, б, в; 2014 а, б; 2015; Юров и др., 2004; Vorsanova et al., 1996; 2004; 2010 а, б; Iourov et al., 2013 а, в; 2015 а, б, в).

Достижения в изучении хромосомного мозаицизма велики, но всё-таки это недостаточно изученный феномен.

Всё же, несмотря на многие задачи, которые ещё предстоит решить в этой области исследований, уже можно сделать определённые выводы: будучи патологическим состоянием, анеуплоидия вызывает пренатальную смерть и/или хромосомные синдромы, ассоциированные с тяжёлой задержкой развития, плохо совместимой с жизнью.

При развитии центральной нервной системы анеуплоидия должна быть элиминирована, или же возникает патологическое состояние (Iоurоv et аl., 2008 а, в). Следовательно, в организме человека, действительно, идёт процесс «антианеуплоидизации», необходимый для того, чтобы зародыш развился, а затем нормально существовал в постнатальном периоде.

Но, вероятно, антианеуплоидизация замедляется с возрастом, что, возможно, ассоциировано со старением и малигнизацией. Эти предположения поддерживаются результатами последних исследований старения и канцерогенеза (Duesberg, 2007; Russel et аl., 2007; Yurov et al., 2009; Yurov, Iourov, 2010).

Таким образом, развитие анеуплоидизации есть своего рода каскад обширных процессов, ведущих к патологическому состоянию, которым противостоит противоположный процесс, названный «антианеуплоидизацией». И наоборот, баланс между анеуплоидизацией и антианеуплоидизацией помогает организму нормально развиваться до тех пор, пока не замедляется антианеуплоидизация.

Предполагается, что анеуплоидизация ткани – ключевой процесс возникновения дисфункции. Будучи ограниченной пределами какой-либо специфической клеточной популяции, она может вызывать образование опухолей, тогда как, если вся ткань подвержена анеуплоидии, то эта ткань должна подвергнуться дегенерации. Это частично подтверждается данными исследований заболеваний головного мозга (Mоsсh et аl., 2007). Говоря о мозаицизме как причине патологических состояний, в том числе психических заболеваний, нужно упомянуть и о мозаичных структурных перестройках хромосом (Hаlder et аl., 2008; Mаnоlаkоs et аl., 2008), среди которых нередки малые сверхчисленные маркерные хромосомы, встречающиеся, вероятно, гораздо чаще, чем считалось ранее. Говоря о таких маркерных хромосомах, дополнительно нужно отметить, что мозаицизм может быть «скрытым» и «динамическим» (Fiсkelsсher et аl., 2007; Sаntоs et аl., 2007; Iоurоv et аl.,

2008 б, в, г). Термин «скрытый» мозаицизм существует ни одно десятилетие, с тех пор как начались молекулярно-цитогенетические диагностические исследования.

«Скрытым» мозаицизм называют так потому, что в подобных случаях только дополнительные молекулярно-цитогенетические исследования могут подтвердить его после обычного цитогенетического анализа (Ворсанова, 1991; Ворсанова и др., 1989; 1991).

«Динамическим» мозаицизмом называют случаи возникновения нового генетического дисбаланса в уже аномальной клетке либо мозаицизм возникает благодаря «особенностям поведения» перестроенной хромосомы.

В настоящее время для изучения этих двух типов хромосомного мозаицизма требуются молекулярно-цитогенетические технологии высокого разрешения, такие как subсenM-FISH или многоцветовое окрашивание (МСВ) (Fiсkelsсher et аl., 2007; Sаntоs et аl., 2007; Iоurоv et аl., 2008 а, б, в, г).

Вообще изучение хромосомного мозаицизма на нынешнем уровне развития науки без этих технологий представляется практически невозможным. В свете вышесказанного важно упомянуть исследования с применением аrrаy СGH. Такие молекулярно-цитогенетические технологии обладают огромными возможностями для определения точек разрыва в хромосомах, идентификации новых микроделеционных синдромов и обнаружения вариаций генома в норме и патологии (Jаquemоnt et аl., 2006; Iоurоv et аl., 2008 а, б, г). Таким образом,

  1. 1) межклеточные вариации, проявляющиеся в виде хромосомного мозаицизма, вероятно, участвуют в формировании генетического разнообразия;
  2. 2) многие патологические состояния ассоциированы с хромосомным мозаицизмом;
  3. 3) хромосомный мозаицизм – всё ещё недостаточно принимаемый во внимание биомедицинский феномен, требующий дальнейших исследований;
  4. 4) современная молекулярная цитогенетика обладает достаточными технологиями для определения роли хромосомного мозаицизма в развитии различных нарушений психического развития.

Самые ранние цитогенетические исследования, проводившиеся среди новорождённых, показали, что анеуплоидия бывает только по 3 из 22 аутосом, причём наблюдалась только трисомия, а моносомии не было вообще. Хотя методология цитогенетических исследований с тех пор значительно прогрессировала, результаты первых работ оставались относительно неизменными.

Наиболее частой трисомией у новорождённых является трисомия хромосомы 21, которая встречается у 1 из 650–830 живорождённых. Другие трисомии новорождённых включают в себя трисомию хромосомы 18, или синдром Эдвардса (около 1:7500 живорождённых), трисомию хромосомы 13, или синдром Патау (1:22700), а также очень редкие случаи трисомии 22 и трисомии 8, все мозаичные.

Вскоре после открытия этих хромосомных анеуплоидных заболеваний цитогенетики обнаружили, что встречаемость анеуплоидии аутосом у человека не ограничивается хромосомами 13, 18 и 21, а может быть и по всем остальным аутосомам с клиническими последствиями, несовместимыми с жизнью.

Для проверки этой гипотезы были инициированы исследования по определению наличия анеуплоидии аутосом в тканях спонтанных абортусов (Ворсанова и др., 2010; Vorsanova et al., 2003; 2005; 2010 в, г). Хромосомные анализы таких тканей (в I триместре) показали наличие трисомий с участием почти всех аутосом.

Интересно, что трисомия хромосомы 16 встречалась почти в трети абортусов с трисомией аутосом в I-м триместре беременности. Также часто наблюдались в клетках этих тканей трисомии хромосом 2, 7, 8, 18 и всех акроцентрических хромосом.

Авторы объясняли отличия между частотами трисомий действительными различиями в предрасположенности хромосом к аномальной сегрегации или селекции, отражающей собой выживаемость при дисбалансе разных хромосом; либо же обоими этими факторами. Для того чтобы дифференцировать эти два возможных объяснения, данные об анеуплоидиях стали анализировать по гаметам.

В наиболее ранних исследованиях анеуплоидии гамет изучали метафазные хромосомы ооцитов или сперматозоидов. Исследователи применяли в этих экспериментах методы высокого разрешения (первично FISH, но потом ещё и СGH).

Результаты этих исследований показали, что у человека наблюдается относительно высокий уровень анеуплоидии гамет по сравнению с другими видами.

Более того, частота анеуплоидии в сперматозоидах, как было показано, проявляется разными хромосомами, что заставляет предположить, что хотя бы некоторая часть вариаций (анеуплоидий) отражает действительные различия аномальной сегрегации аутосом, а не ограничена только селективным отбором.

Половые различия также были отмечены по частоте анеуплоидии аутосом; в ооцитах анеуплоидия встречалась чаще, чем в сперматозоидах. Однако технические проблемы ухудшили возможности исследователей установить уровень аутосомной анеуплоидии различных хромосом в ооцитах.

Одним из факторов, который, как полагают, повлиял на повышенную частоту анеуплоидии в ооцитах по сравнению со сперматозоидами, стали способы оценки.

Большинство ооцитов, доступных для исследований, были те, что считались непригодными для процедуры искусственного оплодотворения (например, IVF (in vitrо оплодотворение), что вело к отклонению результатов, связанных с материнским возрастом либо с морфологическими аномалиями. Однако стоит отметить, что исследования неродственных человеку млекопитающих, не ограниченные этими отклонениями оценки, также показали заметное увеличение частоты анеуплоидии в ооцитах по сравнению со сперматоцитами. Этиологические факторы, которые сформулированы как влияющие на повышение уровня анеуплоидии в оогенезе включают в себя:

  • 1) нарушение мейотического деления в профазе I, когда деление начинается пренатально, но не завершается до овуляции, что происходит десятилетия спустя;
  • 2) различия в происхождении ошибок в мейозе у мужчин по сравнению с женщинами;
  • 3) различия в частоте и локализации мейотических рекомбинаций на хромосомах;
  • 4) эпигенетические различия в реакции на воздействия окружающей среды и стрессорные факторы.

Источник: https://monographies.ru/ru/book/section?id=10062

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector